ARNI成为首个全射血分数心衰阳性药物

2020年8月31日-9月1日,心血管领域的年度盛会-2020欧洲心脏病学会年会(ESC2020)线上虚拟会议盛大召开。大会围绕心血管领域的热点和难点发布了一系列心衰相关重大研究,为临床实践带来了全新的视角。

心衰是21世纪心血管领域的最后战场,其中大多数心衰患者的左室射血分数(LVEF)大于40%,一直缺乏令人信服的治疗方式,心衰的高住院及高死亡风险, 使这群患者具有庞大且未被满足的临床需求。

2019年发布的PARAGON研究[1]证实了沙库巴曲缬沙坦钠片在射血分数保留心衰(HFpEF)患者中的潜在临床获益,开启了HFpEF治疗的新曙光。而本次ESC2020重磅公布了PARALLAX 研究结果,进一步证实了沙库巴曲缬沙坦在LVEF>40%心衰患者中的疗效, 为全射血分数心衰患者的管理带来了新的希望。
PARAGON到PARALLAX,ARNI一路披荆斩棘

PARAGON研究为HFpEF的治疗进展立下重要的里程碑,显示沙库巴曲缬沙坦可较ARB降低总HF住院和CV死亡风险13%,打破了过去无有效药物改善HFpEF预后的困局。其亚组分析[2]进一步发现NT-proBNP是HFpEF患者预后强而有力预测因子,而沙库巴曲缬沙坦能较ARB显著降低NT-proBNP水平17%,为拓展沙库巴曲缬沙坦的治疗潜力提供了新的临床证据。

本次ESC2020重磅发表的PARALLAX研究, 基于PARAGON的成功基础上, 为HFpEF的治疗再度向前跃进。PARALLAX研究[3]是一项前瞻性随机双盲对照试验(图1),纳入了2572名年龄≥45岁LVEF>40%的心衰患者,这些患者存在心力衰竭的症状和体征,NYHA II-IV级,KCCQ-CSS评分<75分,存在结构性心脏病的证据,NT-proBNP水平升高,且正在接受利尿剂和心血管合并症治疗。

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图1:PARALLAX研究设计 

随后研究人员根据初始RAS抑制剂治疗情况将患者分为沙库巴曲缬沙坦治疗组和对照治疗组(大多数患者使用RAS抑制剂),随访24周。

主要终点设为NT-proBNP水平从基线到12周的变化,及6分钟步行试验距离(6MWD)从基线到24周的变化。次要终点则设为KCCQ-CSS评分和NYHA分级从基线到24周的变化,及24周时KCCQ-CSS评分改善和恶化情况。

研究结果显示,在主要终点方面,沙库巴曲缬沙坦治疗组在随机化12周时NT-proBNP较基线下降18%(95%CI 0.80-0.85),而对照治疗组NT-proBNP仅较基线降低2%(95%CI 0.95-1.02),沙库巴曲缬沙坦治疗组NT-proBNP水平较对照治疗组显著降低16%(P<0.0001)(见图2)。

值得注意的是,沙库巴曲缬沙坦治疗组降低NT-proBNP水平的优势在4周即达显著差异,而且一直维持至随访结束。

此外,由于所有患者基线都使用利尿剂以控制症状,病情较重症状改善需要更多的时间,经治疗后沙库巴曲缬沙坦治疗组的6MWD较基线仍有改善;两组在KCCQ-CSS评分方面,沙库巴曲缬沙坦治疗组的KCCQ-CSS评分与其提高比例,以及NYHA分级改善仍是优于对照治疗组。

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图2:沙库巴曲缬沙坦和对照治疗对NT-proBNP水平的影响

需要强调的是,该研究首次发现沙库巴曲缬沙坦治疗组相较对照治疗组显著降低首次心衰住院风险51%(P=0.005)和心衰住院或死亡复合事件风险36%(P=0.034)(图3)。这是首次在大型的HFpEF研究中, 观察到心衰住院及死亡预后显著改善阳性结果的心衰治疗药物!

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图3:两组患者首次心衰住院结果对比

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图4:两组患者心衰住院/死亡复合终点结果对比

这还没有结束,更有结果表明,沙库巴曲缬沙坦治疗组较对照治疗组还能够能显著地延缓HFpEF患者的肾功能恶化(P=0.0158)(图4)。

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图5:沙库巴曲缬沙坦和对照治疗对肾功能影响

HFpEF研究比较,PARALLAX受众更广泛、更贴合真实世界

PARAGON研究和PARALLAX研究虽然都是比较沙库巴曲缬沙坦和RAS抑制剂在HFpEF患者中的治疗效果,但是两项研究还是存在一定差异。

在受试对象方面,PARALLAX研究入选了LVEF>40%的心衰患者,而PARAGON研究则是纳入了LVEF≥45%的心衰人群,所以PARALLAX研究结论的适用对象更为广泛,可适用至更多的心衰患者。

在对照组设计方面,PARALLAX研究的对照组包括ACEI、ARB以及未应用RAS抑制剂患者,而PARAGON研究的对照组为ARB治疗组。而现实中由于目前指南对HFpEF的管理并未明确推荐药物,仅仅建议应基于共患疾病进行治疗,所以并不是所有患者都会常规接受ARB甚至RAS抑制剂治疗,因此PARALLAX研究的对照组设计更符合现状,对真实世界中的临床实践更具有指导意义。

LVEF>40%的心衰患者目前是心血管疾病管理中的难点。本次ESC2020发布的PARALLAX研究从一个崭新的角度探讨了沙库巴曲缬沙坦在此HFpEF患者中的疗效, 再一次证实了沙库巴曲缬沙坦能显著降低心衰患者的NT-proBNP水平,并且能进一步降低心衰住院风险和延缓肾功能恶化,验证了PARAGON研究结论,给全射血分数心衰的管理带来了诸多有意义的启示。

可以期待的是,随着研究的不断进展,沙库巴曲缬沙坦适应证将向全射血分数谱心衰管理拓展,势必助力心血管死亡率拐点早日到来。

 

专家简介

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晋军教授

第三军医大学新桥医院主任医师、教授、博士研究生导师。现任第三军医大学新桥医院国家重点专科心内科主任、全军心血管病研究所副所长。

学术任职:

国际血管联盟中国分部心血管专家委员、中国医师协会腔内血管学专业委员会全国委员、中国研究型医院学会血管医学专业委员会常务委员、中国心胸血管麻醉学会精准医疗分会常务委员、中国医师协会腔内血管学专业委员会腔内微创治疗心脏瓣膜疾病专家委员、中国医师协会心血管病专委会指南与共识工作委员会委员、中华医学会心血管病专业委员会冠心病学组委员、中国介入心脏病大会(CIT)主席团成员、《JACC Cardiovascular Interventions》(中文版)编委、《中华心血管病杂志》编委、《重庆医学》杂志编委、美国《Clinic Cardiology》杂志及美国《Southern Medical Journal》杂志审稿人等。