新研究:当癌细胞不能自产脂肪时,会吞噬掉更多营养物质


在很多针对癌症治疗的临床试验中,最后都因癌细胞产生耐药性而以失败告终。这让前期的努力投入付诸东流。

近日,发表在《Nature Metabolism》上的一篇研究中,来自加拿大多伦多大学分子遗传学教授Jason Moffat领导的研究团队发现,癌细胞可以调整其新陈代谢,从而克服那些重点以靶向脂质的癌症疗法。

研究第一作者、多伦多大学Donnelly细胞和生物分子研究中心的助理研究员Michael Aregger说:“几项临床试验都失败了,因为新陈代谢是癌细胞获得耐药性的一个适应性过程。但如果能知道细胞是如何适应干扰的,也许我们可以更具体地针对它们,以避免其产生抗性。” 

这项研究首次调查了癌细胞在适应关键营养物质,如构成细胞外膜的脂肪分子(或脂质)缺乏时的变化。

研究发现,当癌细胞无法制造自己的脂质时,它们就会从自身环境中吞噬脂质,以确保这些必需物质的稳定供应。此外,脂质还充当细胞间通讯的燃料和化学信号。 

对于那些试图通过减少脂肪储备来靶向癌细胞的制药商来说,癌细胞代谢的转变可能是个坏消息。特别是那些参与脂质合成早期阶段的脂肪酸合成酶FASN抑制药物的临床试验。

脂肪酸是较大脂质分子的前体,由于FASN水平升高,在许多癌症中脂肪酸的产量增加,而高水平的FASN也与患者预后不良有关。

该研究表明,FASN抑制剂的效力可能是短暂的,因为癌细胞会找到另一种获取脂质的途径。

研究共同通讯作者、多伦多大学Donnelly细胞和生物分子研究中心博士生Brenda J. Andrews说:“由于FASN在许多癌症中上调,脂肪酸合成是最有希望靶向的代谢途径之一。考虑到代谢过程有很大的可塑性,我们想要确定和预测癌细胞可能克服脂质合成抑制的方式。”

为了阻止脂肪酸合成,研究人员使用了一种去除FASN编码基因的人类细胞系。利用基因编辑工具CRISPR,他们从这些细胞中逐个删除了大约18000个人类基因,以找到那些可以弥补脂质产生停止的基因。这种功能关系也被称为“遗传相互作用”。 

该研究共同第一作者、明尼苏达双子城Myers实验室的博士后研究员Maximilian Billmann进行的数据分析显示,当细胞缺乏脂肪时,数百个基因变得至关重要。它们的蛋白质产物聚集在那些为人所熟知的代谢途径中,细胞通过这些途径从周围环境中摄取膳食胆固醇和其他脂质。

自从半个世纪前细胞如何摄取胆固醇被发现以来,它已经被写进了教科书。该发现还获得了诺贝尔奖,并激发了他汀类等轰动一时的药物。

但这项新的研究发现,这一过程的一个组成部分一直被忽视了。该编码基因被称为C12orf49,因为它位于12号染色体。现在,研究人员将该基因重新命名为LUR1,以表示脂质摄取调节因子1,并表明它有助于启动一组直接参与脂质输入的基因。

Aregger说:“我们确定了这个过程的一个新组成部分,这对我们来说是一个巨大的惊喜,我们原以为自己对这个过程了如指掌。这么看来,它确实突出了全局基因相互作用的力量,使我们能以完全公正的方式确定一个新的脂质摄取参与者。” 

巧的是,《Nature Metabolism》同期还有一篇研究,来自纽约和阿姆斯特丹的两个独立研究团队也将C12orf49与脂质代谢联系起来,进一步支持了多伦多大学研究团队的发现。

抑制LUR1或其他脂质输入成分,再结合FASN或可以更有效的癌症治疗。这种联合疗法被认为不太容易出现耐药性,因为细胞必须同时克服两个障碍,即阻断脂质产生和输入,突破这两个障碍的可能性较低。

Lawson说:“我们研究的治疗背景是,除了针对脂质合成外,还应该针对脂质摄取,我们的工作强调了一些可能是候选基因的特定基因。”


论文链接:

https://www.nature.com/articles/s42255-020-0211-z

https://www.nature.com/articles/s42255-020-0206-9