韩雅玲:生物可吸收支架的临床研究进展和未来方向

生物可吸收支架(Bioresorbable ScaffoldBRS)被誉为冠心病介入治疗领域的第4次革命,尽管第一代BRS存在支架内血栓风险过高的缺陷,但全球范围内的临床研究人员并未放弃这一发展方向,第二代BRS支架相继问世,相关临床研究也在如火如荼的开展之中。中国人民解放军北部战区总医院韩雅玲院士深入讲解了生物可吸收支架当前的临床研究进展和未来发展方向。

生物可吸收支架的优势

BRS曾被誉为冠心病介入治疗领域的第4次革命,BRS被完全吸收后可带来如下获益:(1)恢复正常血管的“血管舒缩”、“剪切力”和“周期性应变”;(2)恢复正常的血管“弯曲度”;(3)不再拘禁分支血管开口;(4)规避晚期支架丝断裂;(5)发生正性重构,带来晚期管腔获得;(6)减少晚期聚合物炎症反应的风险;(7)不影响MRI/CT检查;(8)不影响再次血运重建(支架、CABG)。

国际生物可吸收支架主要研究进展

2017年,首个获得FDACE批准上市销售的Absorb BVS遗憾退市,但全球范围内却并未停止针对BRS的研究步伐。2019TCT大会期间,多项新型生物可吸收支架相关临床研究得到公布。

Stone教授公布,纳入ABSORB IIABSORB JapanABSORB ChinaABSORB III研究5年结果进行的META分析(N=3,384)显示,与EES相比,虽然第一代BVS的缺血事件发生率较高;但由3年界标分析可发现,这种风险主要存在于支架置入的前3年(图1)。

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1. ABSORB IIJapanChinaIII研究5年结果meta分析

鉴于早期开展的ABSORB研究存在未设盲、BVS经常植入小血管、植入技术规范性欠佳以及近期心梗患者未被纳入研究等设计缺陷,ABSORB IV研究(N=2,604)针对上述问题,在试验设计方面进行了优化,严格限制DAPT时长不少于12个月。ABSORB IV研究30天和1年随访结果均提示ABSORB支架在TLF发生率方面不劣于Xience2年随访结果显示,虽然Absorb支架TLF发生率略高,但主要归咎于缺血驱动的靶病变血运重建(ID-TLR)(图2)。

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2. ABSORB IV研究主要、次要终点事件发生率

COMPARE ABSORB是一项比较AbsorbXience支架用于高危患者和/或复杂病变人群后临床结果差异的前瞻性、单盲、多中心RCT研究,这一研究由Robert-Jan van Geuns教授在2019TCT大会期间公布,其2年随访结果显示,对于高危复杂病变患者,Absorb支架2TLF不劣于Xience支架(图3)。

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3. COMPARE ABSORB研究2年随访结果

Jens Wiebe教授公布的ISAR-ABSORB MI研究旨在比较AMI患者接受BRSAbsorb)或常规支架(涂层不可降解EES)植入的结局差异,由于AMI患者通常更为年轻,AS靶病变通常较为局限,故这类患者可能更适宜植入BRS。该项研究的主要终点为支架植入6-8个月后冠脉造影提示的节段内血管直径狭窄百分数,随访结果显示,AMI患者植入Absorb支架6-8个月后的血管病变狭窄(%)并不劣于EES(图4)。

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4. 支架植入后6-8个月血管病变狭窄(%

FANTOM II研究(N=2404年随访数据由Alexandre Abizaid教授在2019TCT大会上首次报告,这一研究结果显示FANTOM II BRS支架在2-4年内的MACE事件发生率及TLF发生率均无显著变化(图5)。此外,FANTOM全球临床研究项目正在如火如荼地开展之中,其第三代BRS支架Fantom Encore已通过CE认证,并于欧洲上市。

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5. FANTOM II研究主要研究终点随访结果

国内生物可吸收支架主要研究进展

2019CIT大会期间由钱菊英教授公布的XINSORB RCT研究(N=3953年随访结果显示,XINSORB生物可吸收支架持续保持了良好的疗效和安全性,其TLF发生率为4%PoCE8.5%ID-TLR3.5%TVMI1.0%,全因死亡率为2.5%,支架血栓发生率为1.0%,与对照组TIVOLI支架相比无统计学差异。同一会议期间由徐波教授公布FUTURE-I研究的3年随访结果,是一项前瞻性、单组观察临床研究,该试验共计纳入45例原发、单支冠状动脉病变患者(病变长度≤25 mm,血管直径3.0~3.5 mm)并分为两组(30例和15例),在支架置入后1个月、6个月、1~5年间进行影像/临床随访,主要研究终点为30TLF(心源性死亡、靶血管心梗和缺血驱动TLR);从随访结果来看,其3年造影、IVUSOCT数据均证实了Firesorb BRS在单支血管原发病变中可行、安全、有效。

完全生物可吸收西罗莫司洗脱支架(NeoVasTM)为国产新型生物可吸收支架,其支架材料选用完全可吸收左旋聚乳酸(PLLA),支架小梁厚度仅170 μm,载体涂层为完全可降解外消旋聚乳酸(PDLLA),承载药物为西罗莫司(15.3 μg/mm),且采用铂金作为不透X线标志物。NeoVas FIM(首次人体试验)研究发现,入选的31例单支、原发冠心病患者6个月节段内晚期管腔丢失0.25±0.32 mm6个月内膜覆盖率95.7%6个月+12个月TLF 3.2%1例再狭窄),无支架内血栓发生;目前正在进行5年随访,且OCT随访结果显示已有17例患者植入的支架被全部吸收。随后进行的NeoVas RCT研究共纳入560例患者并将之1:1随机分组为CoCr-EES组和NeoVas组,随访结果提示NeoVas1年晚期管腔丢失达到非劣效性。NeoVas OPC研究中2年随访率达99.5%TLF及其分项累积发生率均呈较低水平,2年支架血栓内发生率明显低于Absorb III研究结果,与Absorb IV研究结果接近(图6);OCT随访结果则显示,共有4例患者3年时支架已被完全吸收,51例患者3年时大部分支架被吸收。

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6. NeoVas OPC研究2年随访结果

从研究结果来看,NeoVas研究中支架内血栓发生率明显低于ABSORB研究数据,这可能与NeoVas研究充分遵循了PSP操作原则及尽可能避免小血管植入有关(图7)。

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7. ABSORB系列研究与NeoVas研究中PSP技术应用对比

生物可吸收支架未来展望

新型生物可吸收支架的未来设计发展方向如下:(1)支架梁更薄;(2)支架通过外径更小;(3)径向支撑力强;(4)合适的病变适应证;(5)不易形成血栓的聚合物(材料);(6)降解吸收的速率与血管愈合相匹配等。此外,在改善性能的同时,临床研究者还应继续探索与新型BRS相对应的理想双联抗血小板药物治疗策略以及治疗方案时长(目前倾向于延长至3年)。

多项国内外最新临床研究结果显示,第二代BRS的安全性得到了明显改善;而在支架的植入过程中完全遵循PSP技术、避免小血管内植入或可有效降低支架内血栓发生率。未来,在进一步优化BRS设计的基础上,医师还应继续探索BRS的最佳双联抗血小板治疗方案及应用时长,以实现患者预后的最大获益。