ASCO 2019:食管癌、胃癌免疫治疗的热点

在胃食管癌(gastroesophageal cancerGEC)领域,人们对采用免疫介导治疗来提高患者预后非常感兴趣。然而,目前还存在许多挑战,比如肿瘤的多样性和不同的治疗反应等,使这一目标难以实现。

◎ 生物多样性使精准医疗多样化

广泛采用GEC免疫治疗的最大障碍是其生物学多样性,无论是在疾病的亚型内还是亚型之间。正如德国莱比锡大学癌症中心的Florian Lordick博士所指出的,由于疾病的亚型不同,其免疫原性(immunogenicity)程度也不尽相同,进而使这一人群的个性化医疗变得复杂。

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Florian Lordick博士

在食管癌中,鳞状细胞癌(squamous cell carcinomaESCC)呈现为免疫原性,并且其中的某些亚组非常依赖Epstein-Barr病毒(EBV)和那些具有高微卫星不稳定性(high microsatellite instability MSI-H)的亚型。同样的,GEC的基因组稳定亚类具有较低的肿瘤突变负荷(tumor mutational burdenTMB),使其成为较差的候选者。

在食管腺癌(esophageal adenocarcinomaEAC)中,C> A / T显性亚型可能对HER2ERBB2)抑制有反应,而DNA缺陷修复损伤亚型可能对PARP抑制剂有反应。根据Lordick博士的说法,大约53%的患者具有突变特征,这可能对免疫疗法有反应。

胃癌(Gastric cancer)也具有巨大的分子异质性EBVMSI-H亚型再次显示出对抗PD-1靶向治疗的最大响应性。肿瘤内异质性也会发生,如肿瘤的某些部分可能过度表达HER2,而其他部分则不会。

胃癌的免疫治疗靶点包括PD-1PD-L1CTLA-4PD-L1表达可发生在肿瘤细胞和免疫基质细胞上。即使在子类中,也会出现差异。

“有一个MSI-H亚型很有可能对ICIs (免疫检查点抑制剂)产生反应,”Lordick博士说, “因此,当我们回到‘MSI总是一个同质亚型?’这个问题时,答案可能是否定的。在某些情况下, MSI也有异质性,这需要加以考虑。”

◎ 利用生物标志物实现更好的结果

鉴于并非所有的GEC患者都能从免疫疗法中获益,预测和预后生物标志物可能对临床医生的有利。纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的医学博士Yelena Y. Janjigian讨论了来自HER2MSI等生物标志物的证据。

HER2是一种已知的胃癌生物标志物,可以利用曲妥珠单抗(trastuzumab)作为靶点。然而,部分her2阳性患者将具有耐药性,特别是没有高水平扩增的个体。

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“我们知道HER2阳性胃癌在临床上并非完全相同,”Janjigian博士说,“一些患者基本上是通过HER2直接治疗来治愈。然后,他们成为一个迅速发展的群体,而且他们表现得好像他们甚至没有HER2阳性一样。”

PD-L1表达是另一种常被研究抗PD-1/ PD-L1治疗预测生物标志物,但因为它作为预测因子的不一致性,Janjigian博士警告不要严重依赖它。其他可能有希望的生物标志物包括TMBMSI状态。

像微卫星稳定性患者等群体似乎能从免疫疗法联合治疗中获益更多。因此,HER2PD-L1MSI的常规检测是至关重要的。

生物标志物检测也可能有助于提高治愈率。例如,循环肿瘤DNAcirculating tumor DNActDNA)的分析已被证明可有效预测复发。这是有价值的,因为当许多患者患有转移性疾病时,他们对免疫疗法的反应也不好。因此,早期检测和早期治疗势在必行。

但是找到合适的生物标志物并知道何时对它们进行评估仍然是个大问题。

“我们应该继续检测患者的生物标志物,直到找到最有用的,”Janjigian博士说。

◎ 全球经验

GEC发病率的地域差异导致了亚洲人群和非亚洲人群的疗效差异问题。日本爱知癌症中心医院(the Aichi Cancer Center Hospital)医学博士Kei Muro总结了这些研究结果。

ESCCEAC的全球发病率不同,前者在东亚地区更常见,而后者在北美、西欧地区更常见。值得注意的是,像KEYNOTE-180这样的临床试验显示,ESCC的总生存期(overall survivalOS)、无进展生存期(progression-free survival PFS)和总体缓解率(overall response rateORR)优于EAC

地域发病模式是否会转化为ICI结果?在KEYNOTE-181中,接受pembrolizumab与化疗的所有患者(意向治疗)的OS均无差异。

“一直以来,鳞状细胞癌组织和亚洲地区的OS都比所有队列中其他癌症和非亚洲地区的更好,”Muro博士说,“有趣的是,在鳞状细胞队列中,与非亚洲地区相比,亚洲地区的生存趋势更好。”

东亚、中亚和东欧的胃癌发病率也非常明显地高于北美。然而,亚洲和非亚洲患者的临床试验结果和PD-L表达、MSITMB的阳性率是一致的。例如,在KEYNOTE-012中,中位PFS和中位OS相似。在KEYNOTE-059中,亚洲患者的ORR略低,但试验中亚洲人群的样本量明显小于非亚洲人群的(41例患者vs. 218例患者)。此外,KEYNOTE-059中的ORR6个月OS反映了ATTRACTION-02的情况,而ATTRACTION-02仅招募亚洲个体。

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“实际上,截至目前,在使用抗PD-1抗体治疗的临床试验中,亚洲和非亚洲地区的胃癌患者的在安全性和有效性方面没有差异,”Muro博士补充道。

◎ 新常态?

鉴于这些发现,免疫疗法是否应该成为GEC治疗的应用标准?这自然会银引起争议。巴西Nove de Julho大学(UNINOVE)的Ramon Andrade De Mello博士在他的主题演讲中对此做了阐述。

ICIs是‘新肿瘤学’的基石,”他指出,“PD-1PD-L1以及CTLA-4之间的作用机制已经为临床应用提供了许多有意义的药物。”

CTLA-4PD-1 / PD-L1抑制剂的试验结果并非不一致。在KEYNOTE-012中,pembrolizumab表现出良好的OS结果,而在ATTRACTION-2中,nivolumab比安慰剂改善了OS。然而,在JAVELIN Gastric 300中,avelumab的疗效不如化疗。

而联合治疗试验也是喜忧参半。在KEYNOTE-059中,pembrolizumab联合治疗的ORR优于单一疗法的。在CheckMate-032中,无论PD-L1状态如何,nivolumabipilimumab都是有效的。但是,并非所有的联合治疗研究都有类似的结果。

“在ATTRACTION-4中,总生存率没有差异,”De Mello博士说,“但是仍然可以看到不错的数字——大约13个月、11个月。对这类疾病研究而言,无疑是好消息。”

正在进行的试验正在评估局部晚期疾病的ICIs,如新辅助化疗和手术后联合ICIICIs和放疗。但面对这么多悬而未决的问题和一些不一致的发现,免疫疗法真的准备好迎接黄金时期了吗?

“这是一个非常棘手的问题,”De Mello博士说,“我们是否认为免疫疗法可以改变未来的治疗路径?答案是,也许是的。但是,我们真的需要看看未来的试验能告诉我们什么。”


——Emily Kuhl教授

 

 

 

来源:好医生医械世界

好医生医械世界编译整理自ASCO Daily NewsOpportunities and Challenges in Immunotherapy for Gastric and Esophageal Cancers