重视重型创伤性脑损伤的早期规范化救治

世界卫生组织统计发现创伤性脑损伤(traumatic brain injury, TBI)是导致青中年人群死亡和残疾的最主要原因之一。即使患者在伤后生存,也常常留下严重的身心残疾,丧失工作和社交能力,带来沉重的社会经济负担。TBI后应展开快速、规范的急诊救治,预防或纠正导致神经功能恶化的继发性损伤因素,保护患者的神经功能,拯救生命,改善预后。尽管TBI患者的监测和治疗有所进展,但许多救治措施的实践仍然存在争议,包括颅内压的监测、凝血功能的纠正及颅高压的控制策略等方面,需要更加完善对于早期规范化的救治管理。为此,笔者结合国内外最新临床研究证据和我国的实际情况,针对重型TBI(sTBI)早期救治中的院前救治、早期救治原则、救治过程中仍存在的争议等几个重要方面进行概述。

1.院前救治

改革开放以来,虽然我国的医疗急救体系建设已经取得较大进步,但是专业化的院前急救远远落后于发达国家。目前认为,sTBI患者在受伤现场应由经培训的医疗团队而不是普通的急救人员进行第一时间救治,并负责转运至医院进行急诊救治。有条件时,患者应首选转运至神经创伤中心,才能最大限度提高急诊救治的质量。院前救护是创伤救治体系链的开始,主要构成因素包括急救员、调度系统、基本救治措施、流动医疗队、直升机紧急医疗服务和医院选择。所有这些要素构成前往院内救治的桥梁。伤后黄金时间与sTBI预后密切相关。院前救护不理想会因级联反应将导致随后整个救护体系链条被打乱。

现场救治和转运的过程中,低血压和低氧血症是明确预后不良的因素,应监测血压与血氧饱和度。维持收缩压>110 mmHg(1 mmHg0.133 kPa),指脉氧饱和度>0.95,使用口咽通气道、鼻导管或面罩吸氧等方式改善供氧。对于昏迷患者,有条件时可以现场建立人工气道。避免过度通气,有条件时监测呼气末二氧化碳分压(EtCO2),并维持EtCO23035 mmHgsTBI患者常合并颈椎或其他脊柱损伤,搬运过程中注意脊柱保护,建议颈托固定,并严格遵守轴位翻身或搬运的原则。转运途中应向目标接诊单位进行急诊预告,以利于对方做好收治准备,顺利交接。加强我国院前sTBI急救的专业化、规范化培训迫在眉睫。

2.重型TBI的早期救治原则

最新版sTBI救治指南(2016)已经为sTBI患者的神经监测和救治提供了最新的证据。根据指南的推荐进行TBI救治也被证实可以改善患者的预后。对于sTBI患者,目前的救治原则主要基于临床检查、神经影像学和以颅内压监测为中心的神经监测。

2.1 利用神经影像学手段快速诊断与评估

对于TBI患者,CT是首选的急诊影像学检查手段。sTBI患者应同时行头颅和颈椎CT。存在颈椎骨折、LefortⅡ或Ⅲ型颌面部骨折、颅底骨折征象,或临床上有颅内影像学检查无法解释的局灶症状、霍纳综合征或明显颈部软组织损伤的情况下,应行主动脉弓上的颈部和颅内CT血管造影(CTA),排除血管损伤。有些病情特别严重的患者即使没有上述危险因素,也应行CTA检查。高度疑似外伤性动脉夹层时,即使CTA结果为阴性,也应在适当的时机进一步行头颅磁共振血管成像(MRA)或数字减影血管造影(DSA)以确诊。目前,CT已经普及到我国的县一级医院,加强这方面的知识培训将有助于提高sTBI急诊诊断水平。

2.2 神经外科专科和神经重症监护病房集中化治疗

快速转至专科中心以便于获得早期、确定性的神经外科意见,神经外科手术和神经重症监护病房是必要的。

2.3 避免继发性损伤

早期积极纠正低氧血症和低血压(二者与不良结局相关),过去10年来神经重症取得进展的一个主要方面就是标准化预防和减少二次损伤。

2.4 维持脑灌注压

推荐对所有基于临床和()影像学提示有高颅内压风险的患者使用颅内压和脑灌注压监测,以降低病死率。控制颅内压和脑灌注压在目标范围内,通常颅内压不超过1520 mmHg(最新指南定义为22 mmHg),脑灌注压为6070 mmHg。用于达到这些目标的干预措施包括镇静、脑脊液引流及输注高渗液体以减少脑水肿。二线治疗如过度通气与高剂量镇静剂仅适用于顽固性高颅内压患者,因为这些干预措施是存在风险的。上述治疗措施失败时,可考虑行去骨瓣减压术(DC)(救命治疗)

2.5 积极纠正凝血病

sTBI患者在损伤和处理过程中形成了包含几种不同内源性因素与复苏因素造成的混杂性凝血病。虽然目前还没有专门针对sTBI后凝血功能障碍的救治指南,但2016年欧洲最新的有关创伤后大出血及凝血功能障碍救治指南可用作参考。sTBI后凝血功能障碍与创伤后凝血功能障碍的发病情况与病理生理机制仍有所不同,因此在参照指南进行救治的同时,也应综合考虑sTBI的特殊病理生理进行更为特异的救治。在早期救治过程中就要意识到sTBI发生凝血功能异常的风险,凝血功能异常是导致创伤性血肿进展和sTBI患者预后不良的重要因素。sTBI本身可通过组织因子释放等机制导致凝血功能异常,此外,循环低血容量、低体温以及受伤前抗栓药物的使用都是创伤后凝血病潜在的发病因素。常规凝血功能检查不能完整地评估抗血小板药物和新型抗凝药的作用效果。因此,有条件的情况下,针对此类患者在急诊就进行黏弹性检测,如血栓弹力图(TEG)、血小板功能测定以及Ⅱ因子、Ⅹ因子分析等更完整的凝血功能分析,有助于早期识别并纠正凝血功能障碍。

2.6 重视多发伤合并sTBI的救治

多发伤患者急性期可因胸、腹腔大出血等原因出现严重血流动力学不稳,导致颅内低灌注,病死率高。对此类患者应先进行充分复苏。如存在致命性出血,血流动力学难以维持的情况下,应首先进行手术止血。在循环稳定的情况下,再完善进一步检查,完整评估伤情。颅外出血风险较高的手术(如胸腹部、关节、骨盆手术)应推迟进行,避免进一步失血导致大脑缺血缺氧。出血风险较小的手术,如四肢骨折等可伤后早期进行,有条件者建议行颅内压监测,避免围术期颅内低灌注。因此,损害控制外科理论和损害控制外科技术在多发伤救治的成功实践值得在sTBI救治过程中推广和应用。

2.7 维持内环境稳定

避免并纠正内环境紊乱,重点包括保持合理的水电解质平衡、血浆渗透压和血糖。采取高渗治疗的患者应定期监测血钠和血浆渗透压水平,过高可导致肾功能损害,应避免血钠>150 mmol/L或血渗透压>770 kPa。将TBI患者血糖维持在810 mmol/L是合理的。过高的血糖可造成继发性脑损伤,而过于严格的血糖控制方案更容易产生低血糖,不利于患者的预后。

3sTBI的救治方法及争议

3.1 止血与凝血功能障碍的救治

sTBI后凝血病的发生机制涉及凝血紊乱、纤维蛋白溶解和内皮功能障碍之间的复杂相互作用。多项随机对照试验(RCT)研究结果显示,治疗焦点已经从凝血因子的增加(例如,通过复合物如重组人凝血因子FaCONTROL试验)转移到重点关注纤维蛋白原的补充(例如CRYOSTAT试验)和抗纤维蛋白溶解如氨甲环酸(CRASH2试验)。创伤后纤维蛋白原早期损耗的重要发现激发了早期补充纤维蛋白原和在出血期间更密切监测纤维蛋白原水平的研究。近期研究报道严重多发伤患者早期使用纤维蛋白原的作用。Fa的使用虽然在CONTROL试验中被认为对预后改善无益,以往的欧洲大出血与创伤后凝血病救治指南也没有对Fa的使用给予推荐,但随着近期临床证据的逐渐增加,最新版的欧洲大出血与创伤后凝血病救治指南又重新推荐了Fa可用于其他方式不能纠正的创伤后凝血病。其中引用的主要证据就是来自上海交通大学附属华山医院2015年发表的小剂量Fa用于迅速纠正凝血病和防止进展性出血的研究。该研究提示小剂量Fa(20 μg/kg)可以迅速改善创伤后凝血病并有效防止颅内进展性出血,为Fa的应用带来了曙光,但未来还需要更有力的RCT研究以进一步提高Fa应用的证据级别。

对于创伤引起的凝血病,其特异性表型和根本的凝血模式及其凝血机制仍然需要阐明。氨甲环酸目前经验性用于创伤性出血患者以减少纤维蛋白溶解(CRASH2试验)。但目前已经提出,氨甲环酸应仅在TEG试验证明存在纤维蛋白溶解的情况下才使用。然而,对创伤中使用的TEG应采用哪些治疗阈值,以及是否精确的策略将导致更好的结局仍没有充分的证据。仍需更深入了解在急性应激反应中急性创伤性凝血病的病理生理学。与此同时,研究比较经验性与针对性的凝血病治疗仍是需要的,包括TEG的作用及经验性使用氨甲环酸对比TEG指导使用氨甲环酸。虽然最近多中心随机化PROPPR研究显示血浆/血小板/红细胞以111112与更低量血制品比较可降低早期病死率,但个体化凝血功能管理仍是需要的。目前正尝试使用床旁诊断工具辅助个体化凝血功能管理的可能性。

3.2 颅内压监测

颅内压监测应用于临床已有50多年,尽管缺乏Ⅰ级证据,但国内外TBI诊治指南都将颅内压监测作为常规监测手段之一给予推荐。第4sTBI诊疗指南认为,对于sTBI患者行颅内压监测有助于减少住院时间和伤后2周住院病死率。对于颅内压监测的推荐因为证据不足而并没有在最新版指南中再次推荐[(1)复苏后格拉斯哥昏迷评分(GCS)38分、头颅CT发现颅内异常的sTBI患者。头颅CT异常包括血肿、挫伤、肿胀、脑疝或基底池受压。(2)头颅CT正常,但合并2项或以上下述情况者:年龄>40岁、双侧或单侧肢体姿位异常、收缩压<90 mmHg]。但指南还是将其列出,认为这些因素可以提示颅内压增高。

BESTTRIP试验结果显示,基于临床监测和标准CT随访的治疗与根据颅内压监测治疗相比结局没有差异。这项试验在两个中等收入国家进行,其院前治疗不佳,缺乏康复,没有证明(或否定)颅内压监测的价值,但两个方案的效果都侧重于已知或疑似颅内压升高的治疗。虽然缺乏对于颅内压监测的有力证据,但这并没有影响对于颅内压监测的临床应用。相反,颅内压监测在sTBI中的应用目前已越来越广泛。特别是对于双额脑挫伤伴占位效应、脑内血肿伴环池受压的患者,无论GCS如何都应给予颅内压监测。目前已有研究显示,对于这类患者给予颅内压监测可以改善预后,这主要得益于颅内压监测可以在神经功能恶化发生前早期发现颅内压增高,减少突发脑疝或恶性颅高压的发生率。

3.3 颅高压控制

3.3.1 DC

DECRA研究显示,DC治疗的患者表现出不利结局,尽管差异没有达到统计学意义。相反,最近发表的RESCUEicp试验显示DC可减少病死率。然而,更多的患者幸存下来成为植物状态或非常严重的残疾状态。RESCUEicp试验中"有利"结局的定义包括严重残疾的较好部分,而以前的研究和DECRA研究认为是不利的。根据有利结局的经典定义(良好恢复或中度残疾),其比例在DC组中为27%,在药物组中为26%DECRA研究DC作为颅内压增高对一线治疗无效的早期干预,而RESCUEicp研究在顽固性颅内压增高的降低颅内压疗法的分级治疗中,把DC作为最后一级干预措施。因此,RESCUEicp具有临床上的良好设计和患者群体,DC在顽固性颅内高压的情况下仍然是重要的治疗选择。但是,鉴于潜在的神经系统结局差,使用DC必须根据患者具体情况区别对待。就目前而言,DC仍然是急诊外科手术应对sTBI患者颅内压增高的重要手段。

3.3.2 亚低温:

sTBI后亚低温不应被视为标准的治疗方法。Eurotherm试验显示,颅内压增高的sTBI患者早期进行低温治疗的结局较差。最新的POLAR试验也得出了同样的结论。然而,亚低温可能在控制颅内压的二线治疗失败时仍然有用,并需要进一步研究。

这些试验失败是否证明其缺乏有效性或可能是由于sTBI临床试验设计欠佳还有待阐明。这些试验强调应考虑具体情况和推广性。研究的努力应着重确定哪些()组的患者可能从特定方法中获益最多。特别是哪些属于sTBI后的有利结局也存在不确定性。

3.3.3 Lund概念:

Lund概念用于控制重型sTBI患者的颅高压是依据TBI后病理生理改变而产生的,虽然也有研究显示其可以有效改善患者预后,但仍缺乏强有力的证据支持。Lund概念是一整套的治疗体系用于控制颅高压,包括允许性的较低灌注压、提高胶体渗透压、有效镇静等,多种治疗措施的混合可能也是造成其不能很好开展临床试验的原因之一。为此,针对性地评估Lund概念中的某一个措施可能更有利于Lund概念获得更有力的证据。如患者出现其他方法难以控制的颅高压,实施Lund概念可能可以作为一种选择。

4.总结与展望

尽管sTBI患者的监测和治疗有所进展,但有几个方面有必要进一步研究和创新。目前的颅内压监测指征还太过于宽泛,探索出不同亚组sTBI患者最有利的颅内压监测时机、颅内压控制阈值及颅内压靶向治疗方案将更有利于预后的改善。在床边,对引起颅内压增加或灌注减少的病理生理过程的临床洞察有限。CT扫描可排除颅内血肿增大,但是对水肿、血管扩张和血脑屏障功能障碍等过程的作用还是未知的。因此,不能识别特定的患者亚群或生理学用于靶向试验或现有或新型治疗干预的临床治疗。总体而言,下一代诊断和监测工具应该聚焦于具体的机制和目标,而不仅仅是治疗的后果。sTBI的早期规范化救治是提高患者预后的关键。新的诊断模式和治疗干预的发展将会催生新的管理。许多救治措施的实践仍然存在争议。经验性的、一刀切的策略都不可能是最优的,需要更加完善对于早期规范化的救治管理。sTBI的长期结局和预后仍然很差,应对更好的预测因素、试验设计及治疗方案进行深入的探索。另外,需要重新重视高质量实验/转化医学,在sTBI急诊规范化救治领域推进精心设计的方法和进行良好的临床试验发现新的创新。

致谢 

本文写作过程中数据、文献资料查阅得到袁强、杜倬婴博士的大力支持,在此表示衷心感谢