如何诊治罹患结直肠癌的孕妇?

过去几十年里,妊娠期并发恶性肿瘤的病例越来越多,其发病率目前约为1/1000[1]。在这些恶性肿瘤中,较常见的是乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌及黑色素瘤[2]等。

然而,20181018日,《新英格兰医学杂志》(NEJM)在其麻省总医院病例栏目报道了一例罕见的36岁亚裔孕妇罹患结直肠癌的病例[3]

妊娠对结直肠癌诊断的干扰

结直肠癌是一种老年病,其平均诊断年龄为67[4],而在妊娠人群中的发病率只有~1/13000[5]。但是,流行病学数据显示近年来结直肠癌在年轻患者,尤其是35-49岁患者中的发病率明显增加[6]。所以,随育龄期妇女生育年龄的增大,结直肠癌在妊娠期妇女中的发病率也逐年增加。

妊娠期间常会出现恶心呕吐等早孕反应,由于激素水平的变化导致肠道蠕动减慢或子宫增大压迫直肠导致便秘甚至痔疮出血,或出现假性宫缩或者规律性腹痛等早产征象,以及生理性贫血和缺铁性贫血的发生等。这些妊娠期间常见临床表现和结直肠癌的常见临床症状(便秘、呕吐、腹痛、贫血等)很类似,因此临床上产科医生对于有便秘、呕吐、腹痛主诉的患者不会首先想到肿瘤,往往忽视,没有进行进一步的检查。

CA-125筛查是辅助诊断结直肠癌的重要血清学指标,但是妊娠期部分患者外周血CA-125会生理性升高。由于疾病的症状被妊娠的生理表现所覆盖及缺乏特异性血清学指标,使妊娠期结直肠癌较难早期发现,一旦发现几乎是中晚期,预后极差。

肝脏转移性癌引起的腰痛

本例患者因重度腰痛就诊。因肝脏与后胸壁相邻,当癌肿直接压迫或侵及腰大肌、腰方肌或腰椎体时可引起剧烈腰痛[7,8]。腹部超声及MRI提示肝脏多发占位性病变,主动脉旁及乙状结肠及其邻近部位淋巴结肿大,经皮肝脏活检提示转移性腺癌。原发性肝脏腺癌(通常源自胆道)较罕见,肝脏转移性癌症比较常见。一旦诊断为转移性癌,下一步需要做的是明确肿瘤原发灶,选择恰当的终止妊娠方式与时机,尽快决定最有效的放疗及化疗策略。

孕妇肿瘤原发灶的鉴别诊断

为确定患者的肿瘤原发灶,医生通常要做出以下操作:

采集患者详细的家族史;

了解妊娠期间较常见恶性肿瘤的种类。

妊娠期间常见的恶性肿瘤包括黑色素瘤、乳腺癌、宫颈癌和造血系统肿瘤,它们占妊娠合并恶性肿瘤的70%。因此,这些肿瘤均应在鉴别诊断中考虑到。

在年龄小于50岁的女性中,妊娠并发乳腺癌是最常见的;肺癌、胃癌和胰腺癌也均可转移至肝脏;由于结直肠的血液会引流到肝脏的门静脉,因此结直肠癌是肝脏转移的最常见原因。

对活检的肝脏标本进行免疫组织化学分析,然后根据结果决定相应的诊断性检查,包括结肠镜检查、乳腺X光检查、胸部CT和食管胃十二指肠镜等。当前的证据表明妊娠期妇女并发癌症的病理特征与正常妇女并无明显差异[9]。本例患者免疫组织化学染色显示肿瘤细胞中MLH1MSH2MSH6PMS2持续性核表达,表明存在微卫星稳定性,从而排除了Lynch综合征;免疫组织化学染色显示肿瘤细胞CK7CK20CDX2SMAD4(保持)阳性,高度提示结肠癌。肿瘤细胞为TTF1PAX8、精氨酸酶-1GATA3阴性,这些结果有效地排除了原发部位在胃肠道之外的癌症,例如肺癌或妇科恶性肿瘤。

美国胃肠道内镜协会指出,对于妊娠期妇女,内镜比放射性影像学手段及手术干预更加安全,但妊娠期内镜的应用必须要有明确适应证,如果可能尽量将妊娠期内镜推迟到妊娠中期以后[9]

结直肠癌对胎儿的威胁及终止妊娠的时机

一旦确诊结直肠癌,产科、新生儿科、结直肠外科及肿瘤科、放疗科需要进行多学科合作才能协助患者及家属确定最适合的治疗策略,获得最理想的母儿结局。

影响治疗策略的因素包括:肿瘤的部位、分期、病情危急程度、患者的孕周以及患者的决定,医生需在早产及放化疗对胎儿的危害和延迟治疗对母亲的危害中充分权衡,使母儿有最大获益。

分娩时机的选择:ESMO临床实践指南建议[10]应尽量维持到妊娠足月才分娩(≥37周,IIIA),因为经历过妊娠期化疗暴露的早产儿更易发生认知障碍。如果延迟孕周对母亲和胎儿的健康有害(本例孕妇),早期早产(34-37周)和极早期早产(<34周)也是可以考虑的[11]。本例患者肝功能急剧恶化,高胆红素血症、高氨血症和代谢性酸中毒加重,继续延长孕周随时有胎死宫内的可能,在争取患者及家属意愿的情况下剖宫产终止妊娠。

分娩方式的选择:分娩方式与肿瘤无关,还是产科因素决定。当患者身体状况很差不适合阴式分娩或者肿瘤堵塞产道时,可选择剖宫产分娩[12]

本例患者乙状结肠癌已广泛转移至肝脏、胎盘及主动脉旁淋巴结,因此应充分检查胎盘转移灶。但目前数量有限的病例报道未表明母体结直肠癌损害新生儿结局,即使是广泛转移性的结直肠癌[13],而仅有关于因为对母体治疗而必须提前终止妊娠所致的早产相关性不良结局的报道。在妊娠合并结直肠癌中,胎儿的存活率为78%,且远期随访未发现异常[14]

治疗方式

手术治疗

妊娠20周前可经手术切除治疗的妊娠合并结直肠肿瘤对继续妊娠是安全的[15]。若肿瘤在妊娠20周后诊断,建议延迟手术使胎儿肺部发育成熟,也有人提出结肠癌手术可以在剖宫产术后立即进行[16]。本例患者确诊时癌症已广泛转移,不适合手术治疗。

化疗

分子量小于500的药物可以通过胎盘,分子量大于1000的药物一般不能通过扩散作用通过胎盘。大多数传统的抗肿瘤化疗药的分子量小于400,导致化疗药通过胎盘,具有胎儿暴露风险[17]

根据美国FDA的药物风险分类,因为缺乏人体试验,抗结直肠癌的化疗药物在妊娠期使用,被评为C或者D类药物。对于晚期癌症或者已经转移的癌症,美国国家综合癌症网络指南建议使用FOLFOX化疗方案[18]FOLFOX方案由奥沙利铂、甲酰四氢叶酸和5-FU组成。FDA的安全评级将怀孕期间使用奥沙利铂和5-FU评定为D级。

胚胎器官形成发生在早孕期,5-FU在妊娠早期应用可以导致先天性胎儿畸形的概率为 14%-19%,且会导致自发性流产;5-FU在妊娠中晚期应用,先天性胎儿畸形的概率则降低至1.3%[19]

妊娠中晚期化疗药的应用是安全的,但可能会增加胎儿生长受限和早产的概率[20]。因为化疗药物的应用存在潜在的不良反应,分娩前3周或者妊娠超过35周不建议使用,否则可能会产生骨髓抑制、出血及分娩期死亡等并发症。宫内暴露化疗药对胎儿远期的结局,因影响因素较多很难探讨。

放疗

妊娠期放疗要求放射线距离盆腔的距离足够远,以减少胎儿接受的辐射。妊娠期放疗对胎儿有很多不良反应,如儿童期肿瘤、宫内生长受限、神经发育迟缓,甚至胎死宫内。当放射剂量超过100-200 mGy时,胎儿畸形及神经系统发育迟缓的几率大大增加,但是100-200 mGy远远达不到治疗剂量[21]。因此,应该尽量将放疗推迟至分娩后,如果病情不允许,也应确保放疗位置与子宫胎盘有足够的距离[IV, C][10]

本例患者最终确诊为低分化原发乙状结肠腺癌,对放疗并不敏感,故本例患者未采用放疗的治疗方式。

尾声

尽管主治医生与本例患者多次沟通,劝其尽早剖宫产,然后进行放疗,但患者及其家属从孕33+4天确诊后一直拒绝,直至35+0天由于病情恶化到影响胎儿生存才行剖宫产。患者最终拒绝化疗,而只接受了姑息治疗,并在分娩后8天病逝。

专家介绍

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谭季春,教授,主任医师,博士生导师。毕业于白求恩医科大学。2011-12作为高级访问学者赴英国伦敦圣乔治医院、Create health clinic及牛津大学生殖中心研修。现任中国医科大学盛京医院生殖医学中心科主任。兼任中华医学会生殖医学分会临床学组委员、中国医师协会生殖医学分会临床学组委员和中西医结合学组副主任委员。近年承担国家省市科研课题12项,获得省市科技进步奖6项,国家级发明专利1项、实用型专利2项,发表论文60余篇,参编著作和译著7部。在国际上率先开展自体经血干细胞移植治疗宫腔粘连和薄型子宫内膜的研究,收到了很好的疗效。

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乔宠,教授,博士生导师。毕业于上海交通大学医学院,师从著名生殖免疫及妊高病学专家林其德教授。2006-07年在香港中文大学威尔士亲王医院研修,2011-12年在美国耶鲁大学研修。现任中国医科大学附属盛京医院妇产科第六产科病房主任。现为中华医学会围产医学分会青年委员等。共发表论文近百篇,其中SCI收录15篇。承担及参与国家重点研发项目1项、国家自然基金面上项目2项。主要研究方向为子痫前期的病因及防治、复发性流产的诊治、滋养细胞浸润的调控机制。临床上擅长复发性流产、多次试管婴儿失败、宫颈环扎和妊娠期高血压疾病的诊治及预防。

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