左心耳封堵预防心房颤动卒中是否可行?

心房颤动(房颤)是心血管学科发展最快的领域之一。近年来,除治疗药物和治疗理念的更新外,技术上更是日新月异。左心耳封堵术自2001年开始临床应用以来,目前在全球范围内发展迅速,并被多个国际指南推荐作为抗凝治疗的有效替代用于房颤卒中的预防。然而这项新兴的前沿技术自从诞生之日起,始终不乏各种质疑之声。该项技术到底科学不科学?预防房颤卒中是否可行?这需要从房颤的危害、房颤抗凝治疗的局限性、左心耳封堵的理论依据、技术可行性和对卒中预防的价值等角度进行科学分析。

房颤的危害

中国是房颤大国,也是卒中大国,目前有房颤患者接近1 000万例,卒中患者1 300万例,其中缺血性卒中约900万例。房颤除可引起各种不适症状外,最大的危害是卒中。房颤引起卒中的比例高,且症状重,致残、致死率高,容易复发。根据2016欧洲心脏病学学会(ESC)房颤管理指南,房颤患者约有20%~30%发生卒中,据此估算中国900万缺血性卒中患者中约有200~300万由房颤引起。可见房颤引起卒中的问题非常严重,需引起全社会的关注。

房颤血栓形成的机制

房颤时,左心房内皮容易受损,血小板激活和凝血亢进,同时由于心房失去规律的收缩与舒张,左心房增大和左心室射血分数降低等因素致使左心房内血流变得缓慢、淤滞,容易形成湍流、涡流和血栓。左心耳是左心房前侧壁下缘、靠近二尖瓣缘的盲端结构。随着房颤时间的延长,左心耳容量和表面积增大,心耳内梳状肌绝对和相对量减少,左心耳收缩和舒张功能受损,排空速度显著降低,致使左心房内缓慢、淤滞的血流或形成的小血栓极易进入左心耳,且进入后不易排出,日积月累就会形成大块血栓。左心耳内血栓由于体积较大,且容易反复发生,一旦脱落极易堵塞较大的脑血管,造成大面积脑梗死,致残和致死率高。上述机制不仅是房颤患者容易并发卒中的原因,也是抗凝治疗预防房颤卒中的重要理论基础。

长期抗凝治疗 

预防房颤卒中是理想方法吗?

由于房颤并发卒中的比率高,且致残、致死率高,是关系"生死与残疾"的根本性问题,因此在房颤的现代综合管理模式中,卒中的预防对改善房颤预后发挥了基础和关键性作用。2016ESC房颤管理指南指出,对于具有高卒中风险的房颤患者(男性CHA2DS2-VASc评分≥2分,女性≥3分),不管哪种房颤类型和消融治疗是否成功,均建议长期抗凝治疗(ⅠA类推荐)。

然而,抗凝治疗是预防房颤卒中的理想方法吗?众所周知,抗凝治疗本身存在较高的出血风险,房颤患者也存在不依从或不耐受长期抗凝治疗的主观原因(如担心出血或存在高出血风险,主观拒绝或擅自停药或不按医嘱服药等),这些因素的存在使房颤患者对长期抗凝存在不耐受和不依从问题,所以长期抗凝治疗不是房颤卒中预防的最理想方法。根据大规模、随机化、对照的ARISTOLEROCKET-AFRE-LY研究,包括非维生素K拮抗剂口服抗凝药(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants,NOAC)和华法林在内的抗凝治疗均具有较高的出血风险,每年大出血事件发生率约2.13%~3.6%,每年全部出血事件的累计发生率14.4%~25.6%。由于发生出血或担心出血等因素,上述临床试验受试者在接受充分监督的情况下抗凝治疗的停药率竟高达16.6%~25.3%。真实世界中,房颤患者不仅接受抗凝治疗的比例低,而且停药比例更高。在欧洲,房颤患者接受抗凝治疗的比例仅50%5年后停药比例高达70%。中国的情况更糟,房颤患者接受抗凝治疗的比例不足10%,而且抗凝治疗3个月后22.1%停药,1年后44.4%停药,随访至2年有近60%的患者停药。综上所述,由于长期抗凝治疗本身存在较高的出血风险,患者也普遍存在拒绝、不依从或不耐受抗凝治疗的问题,这些客观和主观的局限性致使抗凝治疗对房颤卒中的预防价值存在折扣,因此需要一种更为理想和安全的替代方法。

左心耳封堵

是房颤卒中预防的有效手段

1.左心耳血栓是房颤引发卒中的主要原因:

左心耳是房颤血栓形成的主要部位,这一理论得到过去20年来研究的检验。研究显示,非瓣膜病房颤左心房内血栓90%以上位于左心耳。换言之,左心耳是房颤引起缺血性卒中和其他系统性血栓事件的主要源头所在。如果采用某种装置封堵左心耳开口,这样左心房内缓慢、淤滞的血流或形成的小血栓就不会进入左心耳内形成大块血栓,从理论上就可减少绝大多数左心耳内大块血栓形成及其脱落引起的缺血性卒中,这正是左心耳封堵预防房颤卒中的理论基础。这一理论不仅催生并推动了左心耳封堵技术的发展,而且作为一种重要的非药物治疗手段日益被公众所接受,并被多个国际指南推荐用于房颤卒中的预防。

2.左心耳封堵的技术可行性:

左心耳封堵技术并不十分复杂,成功率高,尽管早期临床研究中手术成功率较低(约91%),围手术期并发症发生率较高(约8.4%),但随着手术经验的积累,技术的成熟和操作的规范化,手术成功率显著提高,围手术期主要并发症发生率大幅降低,在20102014年开展的PREVAIL研究中,手术成功率提高到95.1%7 d围术期主要不良事件发生率则大幅降低至4.2%,到2016年发布的EWOLUTION多中心注册研究中手术成功率更是提高到98.5%,而围术期主要不良事件率则降低到2.7%。笔者认为,上述数据足以提示左心耳封堵在技术上安全可行。

3.左心耳封堵预防房颤卒中有理有据:

尽管2009年发表的PROTECT AF2014年发表的PREVAIL 2个前瞻性、随机化、对照研究的1~2年随访结果回答了左心耳封堵在预防卒中和其他系统性血栓事件方面不劣于华法林,但由于随访时间不够长,许多学者对其长期疗效仍然存疑。然而,最近陆续发布的上述2个研究的3~5年长期随访结果则有助于消除上述疑虑。2014年,JAMA公布了PROTECT AF 3.8年的随访结果,不仅再次证实左心耳封堵在预防卒中、系统性血栓事件、心血管死亡和其他不明原因死亡的复合终点事件发生率上不劣于华法林(2.3%3.8%),而且统计学上还达到了优效性标准。20171219日,PROTECT AFPREVAIL 2个研究5年随访结果的联合分析依然证实,左心耳封堵组在卒中、系统性血栓、心血管死亡的复合终点事件发生率上不劣于甚至优于华法林组,在降低心血管死亡、不明原因死亡、致残/致死性卒中、出血性卒中和主要出血事件上明显优于华法林。此外,根据来自PROTECT AF随机对照研究707例患者和CAP注册研究566例患者终点事件的事后分析,在缺血性卒中、颅内出血、大出血、心包积液和死亡等净临床获益方面,PROTECT AF研究中左心耳封堵组每年净临床获益为1.73%CAP研究中左心耳封堵的净临床获益为4.97%;对具有高卒中风险(CHADS2评分≥2分),尤其既往有缺血性卒中史的房颤患者净临床获益更大。最近一项包括19个随机对照研究,87 831例房颤患者的网络荟萃分析对左心耳封堵和NOAC进行了比较,结果显示,左心耳封堵在预防死亡、卒中或系统性血栓事件上与NOAC相当。2015年启动的PRAGUE-17研究旨在评价中、高危卒中风险的房颤患者(CHA2DS2-VASc评分≥3分,HAS-BLED评分≥2分)左心耳封堵是否非劣效于NOAC。该研究是前瞻性、多中心、随机化的对照研究,拟入选396例非瓣膜病房颤患者,按11随机,研究主要终点是24个月卒中/短暂性脑缺血发作,心原性血栓栓塞事件、有临床意义的出血、心血管死亡和围手术期或装置相关并发症发生率,研究结果预计2年后发布。

综上,抗凝治疗由于其固有的主、客观局限性(患者接受度和长期依从性低,出血风险较高)抵消了其对房颤卒中的预防价值,注定其不是房颤卒中预防的最理想方法,而左心耳封堵不仅可以从源头上封堵房颤血栓形成的主要部位,对卒中尤其致死/致残性卒中起预防作用,而且可以显著减少长期抗凝治疗引起的出血问题,因此左心耳封堵是替代长期抗凝治疗的理想选择。尽管左心耳封堵与NOAC比较的PRAGUE-17研究仍然在进行中,目前证据尚不足以支持左心耳封堵是否不劣于NOAC,但对于既不耐受华法林、也存在NOAC抗凝禁忌的具有高出血风险的房颤患者,左心耳封堵仍然是一个理想的替代。

然而,左心耳封堵在中国起步较晚,2014年才被批准用于临床,目前能独立开展该项技术的医院还不多,需要大力开展和推广此项技术,同时要不断地积累经验和规范化操作。更重要的是,我们还要开展自己的临床研究,用中国人自己的数据对左心耳封堵这一前沿技术进行科学评价。