分化型甲状腺癌治疗反应评估体系解读

DTC占甲状腺癌的90%,近年来发病率逐年上升[1,2],常用的治疗手段包括外科手术、术后选择性131I治疗及TSH抑制治疗等[3]。相较其他恶性肿瘤,DTC死亡率低、恶性程度低、带瘤生存期长[4],以往DTC治疗效果的评价多以清除残留甲状腺(简称清甲)是否成功为标准,经典的疾病复发和死亡风险分级系统[例如美国肿瘤联合会(American Joint Committee on CancerAJCC)/国际抗癌联盟(Union for International Cancer ControlUICC) TNM系统和基于远处转移、年龄、肿瘤是否完全切除、腺外侵外及肿瘤大小的评分(metastasis-age-completeness of resection-invasion-sizeMACIS)系统]多以术后病理学结果等单一时间点的静态特征为依据预测疾病风险[3]2009ATA指南提出对DTC的疾病风险要进行动态评估,2015版指南(简称"新指南")[3]在经典DTC评估体系的基础上系统地提出了治疗反应评估体系(1),其针对双侧甲状腺全切术后联合131I清甲治疗的患者,以动态监测、实时评估、及时更新疾病危险分级为理念,纳入了病理组织特征、术后动态的血清学及影像学结果等多种评估指标,与TNM分期等预测死亡风险的评估体系相结合,有望更准确、实时地对DTC复发和死亡风险进行评估,指导患者个体化诊疗方案的制定。由于临床病理特征是术后获得的单时点静态证据,在此不再叙及;笔者就术后动态血清学及影像学在DTC治疗反应评估体系中的近年更新作一综述。

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一、血清学指标在治疗反应评估体系中的作用

治疗反应评估体系纳入的主要血清学指标为血清Tg。患者术后未服或停服L-T4致其血清TSH>30 mU/L,此状态下测定的血清Tg称为刺激性Tg(stimulated Tgs-Tg);反之,在TSH抑制治疗状态下测得的Tg为抑制性Tg(non-stimulated Tg, ns-Tg)[3]。由于TSH升高是DTC细胞产生和释放Tg的最重要的刺激因子[5],故s-Tgns-Tg能更灵敏地反映血清Tg的升高趋势,从而更利于发现潜在病灶。对初始治疗后因"疗效不确切"(indeterminate responseIDR)"疗效不满意(血清学)"(biochemical incomplete responseBIR)"疗效不满意(影像学)"(structural incomplete responseSIR)而再次治疗的DTC患者,新指南推荐据其s-Tgns-Tg水平进行再次评估,以及时反馈治疗反应并进行实时监测。

1. s-Tg2009ATA指南提出血清s-Tg水平对DTC患者的疾病状态有一定的预测作用[6]。此后,关于131I清甲治疗前s-Tg(preablation s-Tgps-Tg)与疾病状态和预后间的研究日益增多。国内《131I治疗分化型甲状腺癌指南(2014)[7]亦将ps-Tg作为131I治疗前的评价标准之一。

1项纳入3 947DTC患者的Meta分析[8]指出,ps-Tg具有较好的疾病阴性预测意义,当ps-Tg低于10 μg/L时,疾病复发的概率明显减低。2015版美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer NetworkNCCN)指南[9]亦将ps-Tg是否大于10 μg/L作为疾病复发的判别标准之一。近年来,多个回顾性研究[10,11,12,13,14,15]总结得出了不同的ps-Tg界值,在完善疾病风险相关ps-Tg界值上有了较多进展。

新指南总结了Tuttle[10]Vaisman[11]的研究,发布了治疗反应评估体系。参照此标准,近期1项纳入452例患者的回顾性研究[16]结果示ps-Tg低于26.75 μg/L对非SIR的阴性预测值为96.99%。这提示ps-Tg与治疗反应评估体系密切相关,对预测治疗反应和辅助治疗决策具有重要意义。

2. ns-Tgns-Tg对于中低危患者、尤其是低危患者的治疗反应评估较有意义。有研究[17]表明,治疗后3个月ns-Tg<0.27 μg/L的患者长期随访中复发率仅为1.5%Malandrino[18]提出,若低危患者的ns-Tg水平稳定在0.15 μg/L以下,其初始治疗后短期内(918个月)可达到零复发;若将ns-Tg界值放宽至0.2 μg/L,长期随访中疾病复发率约1.6%[19]。亦有研究[20]显示,中低危患者即使控制ns-Tg至低于0.1 μg/L,复发率仍达4.3%,较低危人群稍高。2014NCCN指南[9]纳入了近年ns-Tg研究证据,认为术后ns-Tg<1 μg/LDTC患者若131I全身显像(131I-whole body scan131I-WBS)TgAb均无明显异常,可继续随访而无需131I清甲治疗。但是,同s-Tg一样,ns-Tg用于判断"疗效满意"(excellent responseER)的精确界值仍待进一步修正和完善。

在用ns-TgBIR患者进行随访的研究[21,22,23]中,常以其ns-Tg倍增时间<1年或增长速率≥0.3 μg·L1·年-1作为疾病复发信号。研究[3,24]显示,约15%20%DTC患者治疗反应为BIR,往往无需医疗干预,随着病程演变其或被重新评估为ER

3. TSHTSH可促进NIS表达,后者位于甲状腺滤泡上皮细胞或DTC肿瘤细胞的细胞膜上,可特异性摄取131ITSH>30 mU/L131I清甲治疗的必要条件之一,直接影响着诊断性全身显像(diagnostic WBSDx-WBS)的质量,且对131I治疗时机有决定性作用[3]。新指南推荐的131I治疗时机为:术后停服L-T434周;停服L-T4 4周以上并服用L-T3替代治疗时,应停服L-T3 2周以上。然而,关于131I治疗前TSH升高至何种水平为最佳治疗时机的研究鲜见。有研究[25]认为治疗前血清TSH水平对131I治疗后长期的临床转归无影响;近期针对131I治疗前TSH与治疗疗效关系的研究[26]显示,中低危DTC患者131I治疗前TSH90120 mU/L水平时,患者的治疗反应更佳。

4. TgAbTgAb是针对Tg产生的抑制性自身抗体,可降低Tg作为DTC肿瘤标志物的灵敏度;当存在TgAb干扰时,应用不同方法测定的Tg会被高估或低估[27,28]。血清TgAb水平在DTC的诊疗和随访中有较重要的临床意义[29]。研究[30,31]发现,甲状腺全切术后联合131I治疗的DTC患者血清TgAb水平随时间延长逐渐升高,可能预示着疾病复发或转移。因此,监测TgAb的水平及变化有助于DTC患者的随访和监测,随诊中出现TgAb从无到有或TgAb水平呈持续上升趋势均提示疾病复发的可能[10,32,33]

二、影像学在治疗反应评估体系中的作用

1.功能性影像学检查。131I-WBSDTC随访中常用的核医学功能影像学检查手段,18F-FDG PET/CT在某些DTC患者的随访及监测中亦有重要意义。对治疗反应评估来说,功能性影像检查在可疑结节的定位和定性上有明显优势,可用于辅助寻找BIR患者的病灶;亦可用于辅助判断患者是否出现SIR。研究[34,35]表明,50%85%SIR患者表现为疾病持续或进展,若未及时跟进治疗,11%的局部转移患者和57%的远处转移患者将死于DTC。因此,不管血清学指标是否异常,将功能影像学检查纳入评估体系,可直观地定位可疑病灶(尤其是治疗前被忽视的病灶),指导后续治疗和随访。

(1)131I-WBSNIS的表达及功能是病灶摄碘的生理基础,95%98%DTC病灶保留了对131I的摄取[36]131I-WBS分为小剂量显像(Dx-WBS)和大剂量显像[治疗后全身显像(posttreatment WBSRx-WBS)]。前者通常使用131I(37.0111.0 MBq)123I(55.5111.0 MBq)作为显像剂,多用于131I治疗前评估或长期随访中可疑病灶的捕捉;后者是131I治疗后72 h内的全身显像,可对131I治疗中的病灶进一步定位并明确其摄碘功能。

Dx-WBS131I治疗前的评估手段之一。研究[37]表明通过131I治疗前发现可疑摄碘病灶改变了25%53% DTC患者的诊疗决策,但Dx-WBS寻找颈部转移淋巴结的意义有限[3],且诊断剂量的131I可能抑制后续治疗中残余甲状腺组织或摄碘灶的131I摄取,造成"顿抑效应"而干扰后续131I治疗[38]。新指南仅推荐具高危侵袭特征的中高危患者于初始治疗后612个月行Dx-WBS,而初始治疗后呈ER的中低危患者无此必要[3]。另一研究[39]结果显示Rx-WBS可发现Dx-WBS无法诊出的10%26%的转移灶,其亦指导调整了10%15%患者的后续治疗方案,尤其适用于治疗后颈部超声未见病灶而TgTgAb异常升高的患者的随访,以及Tg水平正常但实际已出现转移灶的部分患者[40]

(2)18F-FDG PET/CTDTC病灶的失分化程度越高,疾病的侵袭性越高,这时病灶的摄131I能力下降,131I-WBS对病灶的显示能力差,131I清甲或清除转移和复发病灶(简称清灶)治疗的疗效差,此时可应用反映病灶糖代谢功能的18F-FDG PET/CT寻找和定位病灶[41]

病变组织对18F-FDG的亲和力与其摄取131I的能力成反比。这种现象最初被Feine[42]描述为"反转现象"。甲状腺癌转移灶对18F-FDG的摄取越高,疾病的相关生存率越低[43]。此时病灶常为侵袭性组织亚型[44],且多为碘难治性类型。1项纳入近800例患者的Meta分析[45]结果显示,18F-FDG PET/CT诊断摄碘差(non-131I-avid)的碘难治性(RAI-refractoryRAIR)DTC的灵敏度高达83%,特异性达84%

18F-FDG PET/CT一方面可用于BIRSIR的鉴别和评价[10,34,35];另一方面,在已被评估为BIRSIR的患者出现失分化倾向时,其有可能及早探测到131I-WBS呈阴性结果的病灶,从而尽早对患者行放化疗或靶向药物治疗,对于延长患者的生存期有重要意义[46]。然而,炎性淋巴结及生理性摄取等因素可能导致18F-FDG PET呈假阳性结果,有必要通过组织细胞学等其他检查手段进一步确认是否为DTC病灶。此外,1项多中心研究[47]显示,TSH水平升高(>30 mU/L)时,18F-FDG PET/CTDTC病灶的诊断灵敏度也随之提高。

2.其他诊断性影像学检查。颈部超声检查除了用于甲状腺结节的探测及初步评价外,还在发现颈部可疑转移性淋巴结以及评价淋巴结的大小、形态和结构特点上有独到优势。有时即使患者血清TgTgAb水平并未异常增高,超声对转移淋巴结的诊断仍是可信的[3]。弹性超声和三维能量多普勒超声血管成像(three-dimensional power Doppler angiography, 3D-PDA)等超声新技术是当前关注的热点,前者主要通过测定组织的硬度来探查肿瘤,后者可以更好地显示肿瘤发生时新生血管的空间分布及形态[48],二者均无创且简单易行,但均因其用于DTC诊断的标准尚未达成一致,新指南[3]未作常规推荐。

CTMRI能提供病灶的解剖学图像,有助于显示病变与周围解剖结构的关系,可用于术前结节评估和疑有DTC复发、转移时的辅助诊断。增强CT能更清晰地显示病灶边界和识别较小病灶。值得注意的是,新指南[3]推荐将胸部CT作为随访DTC肺转移患者131I治疗及评价疗效的主要方法。

三、治疗反应评估体系及其评价

新指南[3]首次定义了"治疗反应评估体系",并发布了动态评估的标准和方法,旨在应用此体系对甲状腺全切术后及选择性131I治疗后的DTC患者进行动态危险度分级评估。如131I清甲治疗后618个月内经评估呈现ER的患者,在其后长达510年的随访中,疾病复发风险明显降低,复发率在1%4%,中位复发率仅为1.8%[17,49,50]。在低危人群疾病复发风险的预测上,治疗反应评估体系与ATA复发风险分层评估保持了较好的一致性。研究[51]表明,接受治疗后越早表现为ER的低危患者,其疾病复发风险越低。值得注意的是,少数高危患者即使表现为ER,仍存在较高的复发风险,因此不应放松随访和疾病监测[3]15%20%DTC患者在评估中呈现出BIR状态,但其长期预后仍相对较好,研究[34,35]提示其10年生存率接近100%,且1/3BIR患者无需再次131I治疗或手术干预。若不及时进行后续治疗干预,绝大部分SIR患者将持续处于疾病持续状态。SIR患者在治疗反应评估中预后差,其中局部复发与转移的患者预后远好于远处转移者。因此,一旦评估显示患者呈现SIR尤其是可经外科干预后改善的局部残存或复发的患者,应对其采取积极的干预治疗[3]。此外,部分患者的治疗反应难以分入ERBIRSIR中的任一类型中,新指南[3]推荐将此类患者的治疗反应定义为IDR,并认为不能放松对其的随访,进一步追踪评估后可能会得到明确的分类。

新评估体系具有以下2方面的优势:(1)更准确地预测疾病复发和死亡。方差解释比例(proportion of variance explainedPVE)可以定量描述评估体系的一系列指标对疾病结局的预测能力,PVE值越高,提示体系的预测能力越好。AJCC/UICC TNM分期系统和MACIS标准的PVE值为30%,新指南[3]中的治疗反应评估体系规定了更明确的影像学评价标准,在PVE值上更胜一筹,可达62%84%,能更准确地预测DTC患者的复发和死亡。

(2)在长期随访中动态评价、及时调整治疗方案。以往的DTC评估体系以患者治疗前的静点情况作为评价依据,未强调治疗干预及实时动态评估对患者状态及其治疗和随访的指导意义。这一方面可能导致对治疗后已达ER的中高危患者随访过密,造成患者过度医疗及额外的心理负担;另一方面,一味对初始判断为低危的患者放宽随访,或导致无法及时发现其病情演变中可能出现的BIR甚至SIR,贻误治疗[8,10,17,35,49,50]。治疗反应评估体系根据患者近期随诊数据,每次治疗后实时地更新患者的风险分层,将对患者的状态具有更高的预测价值和更可靠的准确性[3],直观反映治疗对疾病进程的改变,量化了医疗干预下的短期疗效,更有助于指导其后续治疗及随访。

应该指出,该治疗反应评估体系仍存不足:如因未经"双侧甲状腺全切术后行131I清甲治疗"患者的Tg水平可能受残余甲状腺组织等的影响而无法准确反映实际病情,因此,本评估体系并不适用于未经全甲状腺切除及131I清甲治疗的患者评价。其次,依据该评估体系,绝大多数远处转移患者的治疗反应仅一概评为SIR,无法量化靶向药物、外放射治疗等姑息治疗的疗效,也无法对病情具体进展情况作出进一步量化评价,这使其对远处转移患者的评估意义有限。此外,该评估体系未能对干扰血清Tg水平监测的TgAb阳性患者的TgAb水平提出量化监测、指导;而影像学结果亦可能因读片人的主观判断和成像设备的分辨率限制而存在较大差异,这些因素均有可能不同程度影响治疗反应评估体系的准确性。

四、小结与展望

治疗反应评估体系将手术等治疗干预对预后的影响纳入动态评估及风险分层体系,对患者的管理实行实时监测和动态评估。与经典AJCC/UICC TNM分期和ATA复发风险分层相比,新体系修正了以往DTC诊疗决策中对DTC患者静态的管理理念,更客观准确,对疾病有更佳的预测能力。该体系有望为患者的个体化治疗提供更合理的循证医学证据,但在适用人群的推广和提高准确性方面仍亟待完善。