谁将坐上食管癌新辅助治疗的“头号交椅”?

食管癌是我国发病率和死亡率居前三位的肿瘤之一,在确诊时有1/3属于局部晚期,手术切除具有一定的难度,而非手术治疗的疗效极差,需要行综合治疗,术前新辅助治疗是目前的研究热点。术前的新辅助治疗可以: 缩小病灶,降低手术难度,提高R0切除率; 消灭早期的亚临床灶和微转移灶; 在术前良好的血运和氧供情况下,放化疗的敏感性更佳; 在有实体瘤的情况下,可进行个体化的放化疗敏感性评估。

目前新辅助治疗的模式,主要有术前放疗、术前化疗和术前放化疗。

新辅助放疗

上述三者中,新辅助放疗是开展最早的一项综合治疗模式。初期有一系列小样本的随机对照研究认为,新辅助放疗能够提高R0切除率,但不能显著改善生存。2005年考克兰图书馆进行的荟萃分析纳入了5项随机对照研究,显示新辅助放疗组的生存率在数值上高于单独手术组,但是P值在临界差异点(P0.06)。然而纵观上述研究,一方面是样本量有限,另一方面所有的研究几乎都在1981年到1992年之间,放疗技术以二维常规技术为主,不足以体现放疗的优势。

中国医学科学院肿瘤医院放疗科和胸外科在上世纪70年代末率先开展了食管癌术前放疗联合手术对比单独手术的随机对照研究,自1989年起结果陆续发表在美国放疗学会会刊等杂志上。研究共入组418例患者,结果显示术前放疗组和单独手术组的5年生存率为42.8%33.1%P0.02),而术后的吻合口瘘发生率和术后死亡率在两组均无显著差异。美国学者发表的基于SEER数据库1033例患者的分析结果也表明,相对于单独手术,术前放疗显著提高了局部晚期食管癌患者的5年生存率(34%23%P0.0001)。

截至目前,有部分前瞻性的随机对照研究及大样本的数据分析认为术前放疗能够改善局部晚期食管癌患者的生存,虽结论尚未达成完全一致,但绝大多数研究均认为术前放疗可以提高食管癌的R0切除率。因此在上世纪90年代到本世纪初,术前放疗加手术一直是局部晚期食管癌的首选治疗手段之一。如前所述,生存未能提高的原因不能除外研究所处时代的技术限制。本世纪初,在放疗技术有了飞跃性革新的同时,研究者的目光也已经转向了更有效的术前新辅助放化疗,故而调强放疗等新技术下的术前新辅助放疗研究并不多。在现行的调强适形放疗占主导地位的今天,鉴于新辅助放疗有一定的理论和实践基础,若患者不能耐受术前同步放化疗,术前放疗仍不失为一种安全和疗效兼顾的理想选择。

新辅助化疗

食管癌的新辅助化疗是目前的研究热点之一,特别是在日本,近年来开展了大量的相关研究。早期应用的方案以铂类和氟尿嘧啶为主,有效率约40%~58%,病理完全缓解(pCR)率为2.5%~5%,近年来的研究则多加入了紫杉类药物,在有效率和pCR率上也有一定的提高。

目前已经报道的随机对照研究

RTOG8911研究入组433例食管癌患者,整体并未得到一个阳性的结果;亚组分析显示术前化疗后有效的病例,其生存较其他病例有显著提高。

OEO2研究是目前样本量最大的前瞻性研究,在对802例食管癌进行分析后发现,尽管术前化疗对手术全切与否无明显的影响,但显著提升了3年生存率和无病生存(DFS)率(20.3%17.4%12%9%)。

FFCD研究则显示,入组的224例患者中,术前化疗组在完全切除率、5年生存率和5DFS率方面均有显著获益(全切率:87%74%P0.0045年生存率:23.9%14.4%P0.025DFS率:22.1%12.6%P0.02)。

香港一项纳入147例患者的随机研究表明,术前化疗组较单独手术组的中位生存期未见明显提高(16.8个月对13.0个月),但对于化疗有效的病例,生存期显著高于单独手术组(42.2个月对13.0个月,P0.003)。

2011年发表在《柳叶刀·肿瘤学》(Lancet Oncol)的一项荟萃分析显示,单独手术组和术前化疗组患者的生存风险比(HR)为0.87P0.005),亚组分析显示术前化疗未能提高鳞癌患者的生存(P0.18),但提高了腺癌患者生存(P0.01)。同样,2015年考克兰图书馆纳入13项研究、共2362例食管癌病例的大型荟萃分析结果与FFCD研究一致,即术前化疗显著提高生存率(P0.0026)和R0切除率(P0.0054),而术后并发症(P0.78)无显著增加。

在术后不良反应方面,所有研究基本趋于一致,即术前化疗未明确增加术后的并发症。参照化疗药物本身的特点,我们也不难想到,术前化疗组的粒细胞减少等血液学副作用有相应的增加,在FFCD研究中,3~4级粒细胞减少发生率为20%

绝大多数研究和荟萃分析都倾向于术前化疗在不增加手术并发症的前提下,可以提高生存,但在局部复发和R0切除方面仍有一定的争议。需要注意的是,上述绝大多数研究中腺癌占70%左右,且1/2以上的患者为食管下段或食管胃结合部癌,大型的荟萃分析也显示术前化疗选择腺癌患者更适宜。故目前而言,术前化疗应用于腺癌的证据更为明确,而鳞癌方面证据并不十分确凿。新近发表的JCOG9907研究入组临床N阳性的食管鳞癌,术前化疗获得了目前最高的生存率,5年生存率为55%,结果相对比较鼓舞人心,但该研究仅对比了食管癌的术前和术后化疗,未能显示出与其他治疗模式相比的优势。近年来,食管癌的化疗方案也有了比较迅速的进步,相应提升了食管癌的化疗有效率,具有一定的探索和应用前景。

新辅助同步放化疗

术前同步放化疗是目前为止循证证据最多、应用最成熟的新辅助治疗模式。术前行同步放化疗,可以达到局部和远地兼顾、放化疗互相增敏的作用,理论上为最优的综合模式。

目前陆续有样本量各异的数十项随机对照研究,对比术前同步放化疗和单独手术,中位生存期为16~51个月对11~45个月,3年生存率为32%~59%6%~55.2%P0.002~0.69)。绝大多数研究都认为,术前同步放化疗能够提高完全切除率和生存率。

其中具有里程碑式意义的是来自荷兰的CROSS研究,共入组366例患者,术前同步放化疗对比单独手术的R0切除率为92%69%P0.001),pCR率为29%,中位生存期为48.6个月对24.0个月,3年生存率为58%44%5年生存率为47%33%P0.003)。亚组分析却显示,术前放化疗在鳞癌患者中有效,在腺癌患者中无获益。并发症方面,术前放化疗组对单独手术组的术后并发症发生率为46%44%,吻合口瘘发生率为22%30%,围手术期死亡率为6%7%,均无显著差异。

另一项有代表性的阴性研究是法国的FFCD研究,共入组169例患者,结果显示术前放化疗组不但不提高R0切除率(93.8%92.1%P0.749),不增加3年生存率(47.5%53%P0.94),反而增加术后的死亡率(11.1%3.4%P0.049)。这项研究同样也给我们带来了一些积极的提示,一方面是术前同步放化疗组的局部复发率明显降低(15.3%28.9%),另一方面是该研究中,超过一半的患者为Ⅰ~ⅡA期,即分期较早的病例可能不是术前同步放化疗的最佳受益人群。

此外,中山大学肿瘤防治中心牵头开展了一项术前放化疗联合手术的多中心研究,术前放化疗的临床有效率达90.7%,试验组的R0切除率高于对照组(96.0%对85.5%P0.015),3年生存率为69.6%62.4%P0.035),也显示了较好的效果。

鉴于各大研究的结果不完全一致,后续也有系列荟萃分析对比了术前同步放化疗和手术的疗效,以期得到更为明确的答案。2003年至今,陆续有6项荟萃分析发表,结果一致认为,术前同步放化疗能够显著提高患者的生存,降低局部复发率,提高R0切除率,不增加手术的风险,且在鳞癌中获益更明显。其中,2011年发表在Lancet Oncol的荟萃分析最具有代表性,结果显示,HR0.78P0.0001,无论是鳞癌还是腺癌,均有显著的差别(P0.004P0.02)。

不同新辅助治疗模式的对比

有关术前化疗和术前同步放化疗,目前的对比研究仅限于小样本的随机对照研究和部分回顾性分析,但也能给我们一定的提示和思索。

随机对照研究

德国一项研究入组119T3~4期患者,术前同步放化疗组和术前化疗组相比,R0切除率无显著差异(71.5%69.5%P0.05);3年生存率在术前同步放化疗组更高,但两组差异未达到统计学意义(47.4%27.7%P0.07)。

澳大利亚一项纳入75例患者的研究也得到了类似的结果,相对于术前化疗组,术前同步放化疗组的中位生存期和局部复发率略有改善,但未达到统计学差异(32个月对29个月,P0.8311%9%P0.39)。

瑞典一项纳入108例患者的研究显示,术前同步放化疗较术前化疗能够提高R0切除率(87%74%P0.04),但3年生存率在两组未见显著性差异(49%47%P0.77)。

上述研究由于样本量较小,因此具有一定的局限性。目前暂无大样本的随机对照研究发表,仅有一些较大样本的回顾性分析。

回顾性分析

美国康奈尔医学院回顾性分析了261例患者,结果显示,新辅助放化疗组的pCR率高于新辅助化疗组(30%6%),但两组总生存(OS)差异没有统计学意义,新辅助放化疗组的围手术期死亡率(6%2%P0.06)和术后90天内死亡率(11%4%P0.03)均高于新辅助化疗组。

美国一家研究所对7338例患者进行回顾性分析,结果显示相对于术前化疗,术前同步放化疗显著提高了术后pCR率(17.2%6.4%P0.001),但在整体分析中,术前同步放化疗不是独立预后因素(P0.12)。

英国一项研究配对了221对分别接受术前同步放化疗和术前化疗的患者,分析发现两组的3OS率和DFS率均无显著性差异(57.9%53.4%P0.3952.9%48.9%P0.44)。

有研究者从3项前瞻性研究中选取214cT3N1M0期患者,对比术前同步放化疗组和术前化疗组的中位生存期和中位DFS期,结果显示术前同步放化疗组在数值上有一定的优势,但差异不显著(39.2个月对31.2个月,P0.66526.4个月对16.0个月)。

2011年,Lancet oncol发表的经典荟萃分析同样间接比较了这两者,显示术前同步放化疗组在生存数值上略优于术前化疗组,但是未达到统计学差异(P0.07)。

总结上述研究可以看到,术前同步放化疗较术前化疗能够提高R0切除率和pCR率,但是生存获益不明显——尽管在绝大多数研究中,术前同步放化疗均有数值上的优势。仔细分析后不难发现,这些研究在设计上均存在着缺憾,例如,随机对照研究的样本量一般偏小,而大样本研究则非随机对照设计;绝大多数研究同样是以腺癌为主体,且部分研究的放疗剂量明显不足,仅30 Gy,不难想象这些因素也会造成结果的偏倚。

新近发表的一项荟萃分析共统计709例患者,结果显示与术前化疗组相比,术前放化疗组的pCR率(22.1%3.7%P0.001)、R0切除率(89.1%76.9%P0.001)和3年生存率(52%42%P0.006)均较高。其中在腺癌患者,术前放化疗较术前化疗组的生存率无提高,3OS率为46.3%41.0%RR 1.13P0.34);但鳞癌患者的3OS率有显著提高(56.8%42.8%RR 1.31P0.003)。另一项来自英国的荟萃分析纳入了几乎所有类型的新辅助治疗和辅助治疗,结果显示术前同步放化疗是唯一可以改善生存的治疗方式。

并发症方面,各项研究报道不一,从整体来看,除一项研究认为术前同步放化疗可能增加术后吻合口瘘的发生风险外(23.1%6.8%P0.001),其他所有研究均倾向于术前同步放化疗和术前化疗均未增加手术相关的并发症,但在新辅助和辅助治疗期间,放疗相关的并发症明显增加。

结合上述结果及以往的单组分析对比来看,术前同步放化疗的优势在于:循证医学证据较多,多数更为一致;整体的pCR率优于术前化疗;能够提高R0切除率;潜在的适用病理类型可能更广泛。而术前化疗的优势在于:理论上并发症更轻,无放射性肺炎等严重的并发症;治疗周期相对较短,对手术的时间影响最小;放疗技术要求更为高精尖,难以在短时间内迅速推广。

指南推荐

基于上述循证医学证据,目前ESMO指南和NCCN指南均推荐对鳞癌患者采用术前同步放化疗,而对腺癌患者可考虑行术前化疗。

目前仍有数项正在进行的大型临床研究,来确认不同术前综合治疗模式的疗效。选择术前同步放化疗还是选择术前化疗,仍然是食管癌综合治疗的一个争论和研究的热点,日本、爱尔兰和加拿大分别开展了JCOG1109ICORG 10-14等研究,比较新辅助化疗与新辅助放化疗对食管癌的疗效,最后究竟谁能折桂,期待上述研究提供给我们一个更有说服力的结果。另外,也有部分研究探索性采用新辅助靶向治疗的模式,期待其能提供给我们更多更优的选择。